Glicogênio Sintase Quinase 3: droga alvo para terapias de Doenças do Sistema Nervoso Central
| A GSK3 foi inicialmente descoberta como uma quinase relacionada com a regulação do metabolismo da glicose e, posteriormente, foi identificada sua participação na via de sinalização Wnt. Em mamíferos, existem duas isoformas de GSK 3: GSK3α e GSK3β. A GSK3β é predominantemente expressa em tecido neuronal onde sua expressão é regulada durante o desenvolvimento. Esta proteína quinase possui múltiplos substratos incluindo a proteína TAU implicando com a Doença de Alzheimer (DA). Os níveis aumentados de GSK3 total não foram observados consistentemente no cérebro de pacientes com DA, entretanto, a GSK3 ativa localiza nos neurônios os pré-emaranhados e os filamentos neurofibrilares no cérebro de pacientes com DA. Evidências sugerem que a GSK 3 é responsável pela variedade de estimulações apoptóticas. Exposições de neurônios hipocampais à Aβ aumentam a atividade da GSK3β e diminui os níveis de acetilcolina pela inibição da atividade da piruvato desidrogenase (PDH). A inibição da GSK3 mediada pela PDH diminui a conversão do piruvato ao acetil CoA, um precursor para a síntese de acetilcolina (Ach). Como a GSK3 ativo provoca os eventos que acarretam a morte neuronal, parte da patologia da DA poderia resultar de um aumento na atividade GSK3. Ainda não está clara a possibilidade das as alterações da proteína TAU desenvolverem a patologia independente das quinases. Depois de realizada uma obstrução na artéria cerebral de um rato, o que resulta em uma isquemia, um aumento da GSK3 ativa foi encontrado, coincidindo com a morte celular apresentada no quadro, o que poderia ser atenuado pelo uso de lítio. O lítio é amplamente utilizado no tratamento de transtornos bipolares e inibe diretamente a GSK3. Se as ações da terapia com lítio em bipolares resultassem na inibição da GSK3, a GSK3 poderia ser um importante alvo de tratamento dos transtornos bipolares. A atual terapia para a DA fornece o beneficio de atenuar os déficits cognitivos através da inibição da acetilcolinesterase e aumentando os níveis de um neurotransmissor, a acetilcolina. Apesar disso, esse tipo de terapia não pára a progressiva perda neuronal e os déficits de forma geral, e com o tempo, se tornam ineficazes. As elevações dos níveis GSK3 e a atividade no cérebro de idosos podem resultar diversas das características associadas com a DA familiar esporádico. A GSK3 parece ser associado com uma variedade de eventos adversos ligados à dinâmica dos microtúbulos, distrofia neurítica, emaranhados neurofibrilares (proteína TAU, em sua maioria), plasticidade neuronal, déficit cognitivo, neurodegeneração e produção potencializada de amilóide, apontando a um papel chave na DA. Dado o papel significativo de GSK3 em uma variedade dos efeitos ligados aos mecanismos relacionados à DA e às outras desordens do Sistema Nervoso Central (CNS), a inibição GSK3 sendo realizada através da utilização de pequenas moléculas inibidoras é uma hipótese que pode ser testada clinicamente para possível tratamento. Sinopse preparada por: Carolina Torres Fonte: Bhat, R. V.; Haeberlein, S. L. B.; Avila, J.; Glycogen synthase kinase 3: a drug target for CNS therapies; Journal of Neurochemistry, 2004, 89, 1313-1317. |
Fonte: neurociencia.org