Processos inflamatórios na doença de Alzheimer: envolvimento da fosfolipase A2
| O declínio na saúde mental associado com a doença de Alzheimer (DA) é acompanhado por mudanças físicas no cérebro, incluindo depósitos extracelulares de peptídeo beta-amilóide (Aβ) (ou placas senis) e emaranhados neurofibrilares intracelulares (ou proteína tau hiperfosforilada). Gliose também é vista na DA: astrócitos e microglias ativados são caracteristicamente encontrados em abundância perto de neurônios e placas, e isso pode ser visto mesmo em um caso descrito por Alzheimer em 1911. Microglias representam a primeira linha de defesa contra patógenos invasores ou outros tipos de dano cerebral. Em situações patológicas como doenças neurodegenerativas, as microglias se tornam ativadas, circundam células danificadas e mortas e removem restos celulares da área, assim como os macrófagos fagocíticos do sistema imunológico. O Aβ na DA é um potente ativador de microglias. Quando ativadas, essas células liberam uma variedade de mediadores pró-inflamatórios, tais como citocinas, espécies reativas de oxigênio, fatores do complemento, espécies de radicais livres e óxido nítrico, os quais podem contribuir para ambas disfunção e morte neuronal, finalmente criando um ciclo vicioso de morte celular e fagocitose. No entanto, a microglia pode ter também um papel benéfico, uma vez que microglias ativadas podem reduzir o acúmulo de Aβ ao aumentar sua fagocitose, remoção e degradação (Aβ1-40 e Aβ1-42 podem ser degradados pela neprilisina e pela enzima de degradação da insulina). Além disso, as microglias podem secretar vários fatores solúveis como fator neurotrófico derivado de glia (GDNF), o qual é potencialmente benéfico para a sobrevivência neuronal. Diante disso, o achado recente de que a vacinação de camundongos com anticorpos contra Aβ diminui o acúmulo do peptídeo em correlação com ativação microglial tem sido discutida como uma estratégia promissora para a imunização do Aβ humano. Astrócitos também são importantes para a fagocitose, remoção e degradação de Aβ, para o suporte trófico neuronal e para formar uma barreira protetora entre depósitos de Aβ e neurônios. No entanto, em condições de stress oxidativo, o papel dos astrócitos pode não ser benéfico. Astrócitos reativos se acumulam em sítios de placas de Aβ muito provavelmente prolongando a neuroinflamação e contribuindo para a neurotoxicidade mediada por óxido nítrico, ao expressar as enzimas óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e argininosuccinato sintase. Um achado recente sugere que astrócitos podem ser também uma fonte de Aβ, visto que em condições de stress oxidativo eles superexpressam BACE1 (beta-site APP-cleaving enzyme), enzima chave que leva à formação de Aβ. Diversos estudos sugerem que a enzima fosfolipase A2 (PLA2) pode desempenhar um papel na cascata inflamatória em astrócitos e microglias. Astrócitos contêm todos os principais grupos de PLA2: PLA2 citosólica dependente de cálcio grupo IV (cPLA2), PLA2 secretória dependente de cálcio grupo II (sPLA2), e PLA2 independente de cálcio grupo VI (iPLA2). Astrócitos respondem a agentes inflamatórios como citocinas, causando aumento na fosforilação da cPLA2 e na liberação de ácido araquidônico, precursor de eicosanóides como prostaglandinas (potentes mediadores de inflamação), bem como aumento na expressão da sPLA2, ciclooxigenase-2 e prostaglandina E2. Astrócitos respondem também a agentes oxidativos como peróxido de hidrogênio (H2O2), causando aumento na atividade da cPLA2, sPLA2 e iPLA2 e na liberação de ácido araquidônico. Em microglias, é conhecido que citocinas estimulam a liberação de ácido araquidônico dependente de cPLA2, enquanto inibidores de PLA2 inibem a liberação de citocinas. Há evidências crescentes para o envolvimento de PLA2s específicas na patologia cerebral na DA. Assim, há relatos de um aumento na imunorreatividade da cPLA2 associada com astrócitos reativos no córtex cerebral, e de um aumento na expressão da cPLA2, ciclooxigenase-2 e vários genes apoptóticos e pró-inflamatórios na região CA1 do hipocampo de pacientes com DA. Por outro lado, há relatos de uma diminuição na atividade da PLA2 no hipocampo e córtex cerebral de pacientes com DA. Em animais de laboratório, a atividade reduzida da iPLA2 prejudica o aprendizado e memória. Estudos adicionais são requeridos para um melhor entendimento das funções fisiológicas e patológicas de diferentes PLA2s, e assim para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas na DA. Sinopse preparada por: Evelin L. Schaeffer Fontes: 1-Sastre M, Klockgether T, Heneka MT. Contribution of inflammatory processes to Alzheimer's disease: molecular mechanisms. Int J Dev Neurosci. 2006;24(2-3):167-76. 2-Sun GY, Xu J, Jensen MD, Simonyi A. Phospholipase A2 in the central nervous system: implications for neurodegenerative diseases. J Lipid Res. 2004;45(2):205-13. |
Fonte: neurociencia.org